ที่ยุโรป เกิดเหตุสังหารมือปราบมารจำนวนมาก สื่อของชุมชนผู้วิเศษได้รายงานถึงเหตุการณ์ดังกล่าวและเหตุโจมตีอื่น ๆ โดยเป็นฝีมือของเกลเลิร์ต กรินเดลวัลด์ พ่อมดฝ่ายมืด

ในปี ค.ศ. 1926 นิวท์ สคามันเดอร์ นักสัตว์วิเศษวิทยาชาวอังกฤษเดินทางมาที่สหรัฐอเมริกา เพื่อไปยังรัฐแอริโซนา เขาพบกับแมรี ลู แบร์โบน มักเกิ้ลผู้เป็นหัวหน้ากลุ่มการกุศลเซเลมที่สองที่เชื่อว่าผู้วิเศษมีอยู่จริงและเป็นอันตราย ระหว่างนั้น นิฟเฟลอร์ สัตว์วิเศษในกระเป๋าของนิวท์ได้หลุดออกมา ทำให้เขาต้องตามจับแต่พลาดสลับกระเป๋ากับเจคอบ โควัลสกี มักเกิ้ลผู้มีความใฝ่ฝันอยากเปิดร้านขายขนมปัง นิวท์ถูกทินา โกลด์สตีน อดีตมือปราบมารที่เห็นเหตุการณ์ทั้งหมดจับตัวและพาไปยังสภาเวทมนตร์แห่งสหรัฐอเมริกา (MACUSA) ขณะเดียวกัน เจคอบที่ถือกระเป๋าของนิวท์ไปถูกเมิร์ตแลป สัตว์วิเศษชนิดหนึ่งในกระเป๋าทำร้ายและทำให้สัตว์วิเศษตัวอื่น ๆ หลุดออกมา

นิวท์และทินาตามมาพบเจคอบและพาไปที่อะพาร์ตเมนต์ของทินาที่อาศัยอยู่กับควีนนี โกลด์สตีน น้องสาว นิวท์พาเจคอบเข้าไปในกระเป๋าซึ่งภายในมีสัตว์วิเศษจำนวนมาก หนึ่งในนั้นคือออบสคูรัส พลังด้านมืดซึ่งสถิตอยู่ในตัวผู้วิเศษที่เป็นเด็กที่พยายามปิดกั้นพลังของตัวเอง นิวท์และเจคอบช่วยกันจับสัตว์วิเศษที่หนีออกจากกระเป๋าได้หลายตัวก่อนจะถูกเจ้าหน้าที่ของ MACUSA จับตัวได้เพราะเชื่อว่ามีสัตว์วิเศษตัวหนึ่งฆ่าวุฒิสมาชิกเฮนรี ชอว์ จูเนียร์ MACUSA มีความเห็นให้ทำลายกระเป๋าของนิวท์และลบความจำของเจคอบ หลังถูกเพอร์ซิวัล เกรฟส์ ผู้อำนวยการความปลอดภัยด้านเวทมนตร์ไต่สวน นิวท์และทินาถูกตัดสินประหารชีวิตเนื่องจากเชื่อว่าสนับสนุนกรินเดลวัลด์ แต่นิวท์สะเดาะห์กุญแจมือได้และพาทินาหลบหนี ทั้งสองพบกับควีนนีและเจคอบที่ตามมาช่วย ทั้งสี่คนไปที่บาร์เพื่อพบนาร์แล็กเพื่อหาที่อยู่ของสัตว์วิเศษตัวสุดท้ายที่ยังไม่ถูกจับ ก่อนที่ทั้งสี่คนจะจับสัตว์วิเศษตัวนั้นได้สำเร็จ

ในขณะเดียวกัน เกรฟส์ไปพบครีเดนซ์ แบร์โบน เพื่อเสนอว่าจะช่วยเขาจากแมรี ลู แม่เลี้ยงที่ชอบทำร้ายเขาและจะสอนเวทมนตร์ให้ โดยแลกกับการให้ครีเดนซ์ตามหาออบสคูรัส เมื่อแมรี ลูพบว่าครีเดนซ์มีไม้กายสิทธิ์ซึ่งที่จริงเป็นของโมเดสตี น้องสาว เธอพยายามจะลงโทษโมเดสตี แต่ถูกออบสคูรัสฆ่าตาย เกรฟส์มาที่บ้านแบร์โบนและบอกครีเดนซ์ว่าเขาเป็นสควิบ (ผู้สืบเชื้อสายจากผู้วิเศษแต่ไม่มีพลังเวทมนตร์) และปฏิเสธจะสอนเวทมนตร์ให้ ทำให้ครีเดนซ์โกรธมากที่เกรฟส์ผิดสัญญา เขาเปิดเผยว่าที่จริงแล้วตนมีพลังออบสคูรัสและปลดปล่อยพลังออกไปทั่วเมือง

นิวท์ตามไปพบครีเดนซ์ที่หลบอยู่ใต้สถานีรถไฟใต้ดินแต่ถูกเกรฟส์ทำร้าย ทินาตามมาช่วยนิวท์และเกลี้ยกล่อมให้ครีเดนซ์สงบสติอารมณ์ มือปราบมารของ MACUSA ตามมาถึงและทำลายออบสคูรัส แต่มีชิ้นส่วนหนึ่งหลุดรอดไปได้ เกรฟส์เปิดเผยว่าตนต้องการใช้ออบสคูรัสเพื่อเปิดโปงชุมชนผู้วิเศษ เขาโจมตีมือปราบมารหลายคนก่อนจะถูกจับโดยสัตว์วิเศษของนิวท์ เกรฟส์ถูกเปิดโปงว่าเป็นกรินเดลวัลด์ปลอมตัวมาและถูกคุมตัวออกไป

เซราฟินา พิกเควอรี ประธาน MACUSA กล่าวว่ามักเกิ้ลรู้ถึงชุมชนผู้วิเศษแล้ว แต่นิวท์เสนอให้ใช้ธันเดอร์เบิร์ด สัตว์วิเศษของเขาสร้างฝนเพื่อลบความจำมักเกิ้ลทุกคนในเมือง พร้อม ๆ กับที่ MACUSA ใช้คาถาฟื้นฟูเมืองที่เสียหาย ควีนนีจูบลาเจคอบที่ออกไปยืนตากฝนเพื่อให้ตัวเองถูกลบความจำ ด้านนิวท์กลับไปอังกฤษเพื่อเขียนหนังสือสัตว์วิเศษให้เสร็จ แต่สัญญากับทินาว่าจะกลับมาหา โดยก่อนจะกลับอังกฤษ นิวท์สลับกระเป๋ากับเจคอบเพื่อให้เขามีทุนไปเปิดร้านขายขนมปัง ภาพยนตร์จบลงเมื่อควีนนีมาหาเจคอบที่ร้าน